Synthese hochsubstituierter Thiazolidinone, Pyrrole und Benzo[h]chinoline für elektrochemische und mikrobiologische Anwendungen

Kaul, Sandra

Als chemischer Grundbaustein in dieser Arbeit diente das 1,1,3,4,4-Pentachlor-2-nitrobuta- 1,3-dien (PCNiB), welches mit unterschiedlichen Mercaptanen umgesetzt werden kann. Ausgehend von den derart zugänglichen Sulfanyl-substituierten Butadienen können in Abhängigkeit von Lösungsmittel und verwendetem Amin drei unterschiedlich hochsubstituierte Stickstoffheterocyclen, die Thiazolidinonen, Pyrrole und Benzo[h]chinoline, aufgebaut werden. Aufgabe war es, zum einen die Grenzen dieser sensiblen Reaktionen auszuloten und zum anderen die Möglichkeiten von Folgereaktionen an den einzelnen Heterocyclen zu testen und mögliche Anwendungsgebiete auszuloten. In dieser Arbeit war es erstmalig möglich, die Dimerisierung der Thiazolidinon-Derivate mit UV-Licht aufzuklären und die Strukturen der zuvor unbekannten Dimere zu bestimmen. Der Mechanismus zur Bildung kreuzkonjugierter Kupplungsprodukte konnte bestätigt werden. Außerdem wurden erste cyclovoltammographische Untersuchungen durchgeführt, die zeigen, dass es sich bei den Dimeren um redoxaktive Verbindungen handelt. Die synthetisierten Pyrrole, die auf drei verschiedenen Wegen synthetisiert werden können, verfügen über ein push-pull-System in der 3-, 4-Position. Einerseits kann die Reaktion einstufig ausgehend von einem Sulfanyl-substituierten Butadien und einem beliebigen Anilin in einem unpolaren aprotischen Lösungsmittel verlaufen. Andererseits besteht die Möglichkeit, direkt von PCNiB zu starten. Auf diesem Weg ist es möglich, eine vierfache Substitutionsreaktion mit einem Ringschluss in nur einer Reaktion zu kombinieren. Als dritter Weg können in einer zweistufigen Synthese über ein Aminothiobutadien und 2,4,6- Trimethylanilin zwei unterschiedliche Amine verwendet werden. Die hohe Variation der resultierenden Substitutionsmuster der Pyrrole zeigt die große Vielfalt, die mit dieser neuen Reaktion zugänglich geworden ist. Außerdem konnten erste Folgereaktionen durchgeführt werden. Die Benzo[h]chinoline können in einer ein- oder zweistufigen Synthese dargestellt werden. Dabei lädt das einzigartige Substitutionsmuster zu Modifizierungen, wie Oxidationen, Reduktionen, Veresterungen oder Verseifungen ein. Einige ausgewählte Moleküle wurden im Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig einem Bioscreening unterzogen, wobei unter anderem die Cytotoxizität der dargestellten Verbindungen analysiert wurde. Fünf Benzo[h]chinoline erwiesen sich als wirksam gegen den Bakterienstamm Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA). Durch gezielte Syntheseschritte konnte die Wirksamkeit der synthetisierten Benzo[h]- chinoline um ein tausendfaches gesteigert werden. Außerdem zeigen sie Wirkung gegen Enterococcus faecium. Die Wirksamkeit gegen MRSA-Bakterien liegt auf dem Wirkungsniveau des kommerziell erhältlichen Linezolids. Zwei persubstituierte Pyrrole weisen starke Wirksamkeiten gegenüber Brustkrebs und HPV-assoziierten Gebärmutterhalskrebs auf, wobei die Wirkung auf dem Niveau des kommerziellen Auranofines liegt.

The basic chemical component of this work was 1,1,3,4,4-pentachloro-2-nitrobuta-1,3-diene (PCNiB), which can be reacted with different mercaptans. Starting from the sulfanylsubstituted butadienes thus obtainable, depending on the solvent and the amine used, three differently highly substituted nitrogen heterocycles, the thiazolidinones, pyrroles and benzo[h]quinolines, can be synthesized. The task was, on the one hand, to explore the limits of these sensitive reactions and, on the other hand, to test the possibilities of subsequent reactions at the individual heterocycles and to explore possible fields of application. In this work, it was possible for the first time to elucidate the dimerisation of the thiazolidinone derivatives with UV light and to determine the structures of previously unknown dimers. The mechanism for the formation of cross-conjugated coupling products could be confirmed. In addition, the first cyclovoltammographic studies were carried out, which show that the dimers are redox-active compounds. The synthesized pyrroles, which can be synthesized in three different ways, have a push-pull system in the 3,4-position. On the one hand, the reaction can proceed in one stage starting from a sulfanyl-substituted butadiene and any aniline in a non-polar aprotic solvent. On the other hand, it is possible to start directly from PCNiB. In this way, it is possible to combine a four-fold substitution reaction with a ring closure in just one reaction. As a third route, two different amines can be used in a two-step synthesis via an aminothiobutadiene and 2,4,6-trimethylaniline. The high variation of the resulting substitution patterns of the pyrroles shows the great diversity that has become accessible with this new reaction. In addition, first follow-up reactions could be carried out. The benzo[h]quinolines can be synthesized in a one- or two-step synthesis. The unique substitution pattern invites modifications such as oxidation, reduction, esterification or saponification. Some selected molecules have been bioscreened at the Helmholtz Center for Infection Research in Braunschweig, where the cytotoxicity of the compounds shown has been analyzed. Five benzo[h]quinolines were found to be effective against the bacterial strain methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Through targeted synthetic steps, the effectiveness of the synthesized benzo[h]quinolines could be increased a thousandfold. In addition, they show activity against Enterococcus faecium. The activity against MRSA bacteria is at the level of action of the commercially available Linezolide. Two persubstituted pyrroles have potent efficacy against breast cancer and HPV-associated cervical cancer, with the effect being at the level of commercial Auranofine.

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Kaul, Sandra: Synthese hochsubstituierter Thiazolidinone, Pyrrole und Benzo[h]chinoline für elektrochemische und mikrobiologische Anwendungen. 2018.

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