Synthese von push-pull-substituierten Furanonen

Uhrner, Fabian

doi:10.21268/20210906-0

published

Synthese von push-pull-substituierten Furanonen

German
English

Im ersten Teil dieser Dissertation sollte mittels Copolymerisation und anschließender Quervernetzung eine Erhöhung der Glasübergangstemperatur von Polylactid herbeigeführt werden. Zur Synthese möglicher Comonomere sind stickstoffhaltige Heteroaromaten, wie z. B. Pyrazolcarbaldehyd, mit Lactonen und Butenoliden zur Reaktion gebracht worden. Dabei ist aufgefallen, dass je nach verwendetem Aldehyd ein anderes Substitutionsmuster entstand. Mit Hilfe von DFT Rechnungen konnte das Reaktionsverhalten aufgeklärt werden: Die Reaktivitäten der verwendeten Lactone sind trotz der ähnlichen Struktur sehr unterschiedlich. Gleiches gilt für die Reaktionspartner. So besetzt ein stark nukleophiler Aldehyd jede elektrophile Position eines stark elektrophilen Lactons. Weitere Substitutionsmuster entstehen bei entsprechender Kombination von verschieden starken Nukleo- bzw. Elektrophilen. Trotz des besseren Verständnisses der Regiochemie war es nicht möglich, eine erfolgreiche Copolymerisation durchzuführen. Anzunehmen ist, dass die freie Valenz am Stickstoffatom des Pyrazols mit dem Metallion des verwendeten Katalysators interagierte und diesen somit deaktivierte. Da in der Natur bereits viele Butenolide vorhanden sind, ist es sehr wahrscheinlich, dass auch die hier synthetisierten Moleküle eine biologische Aktivität aufweisen. Daher sind im zweiten Abschnitt der Arbeit, durch die Erweiterung des Butenolidsystems mit bis zu drei aromatischen Substituenten, Moleküle synthetisiert worden, welche potentiell in der Onkologie Anwendung finden können. In Zusammenarbeit mit dem HZI in Braunschweig und dem Karolinska Institut in Stockholm wurde untersucht, ob eine Wirksamkeit gegen methilicinresistente Krankenhauskeime (MRSA) bzw. gegen Enzyme, welche an der Entstehung von Tumoren beteiligt sind, gegeben ist. Als Ergebnis ist festzuhalten, dass eine Wirkung gegen MRSA zwar nachzuweisen ist, die nötige Dosierung jedoch sehr hoch sein müsste. Bei der Wirkung gegen Enzyme ist eine besonders gute Wirkung bei dem Lungenkrebs auslösenden NUDT1 zu beobachten. Auch bei NEIL1 tdh ist eine vielversprechende Wirkung zu sehen. Dass bei den anderen getesteten Enzymen kaum eine Reaktion festzustellen war, ist von großem Vorteil, da ein potentielles Medikament dann sehr selektiv wirkt und wenig Schaden im restlichen Organismus anrichten kann.

In the first part of this dissertation an increase of the glass transition temperature of polylactide should be achieved by copolymerisation and subsequent cross-linking. For the synthesis of possible comonomers, nitrogen-containing heteroaromatics, such as pyrazolecarbaldehyde, were reacted with lactones and butenolides. It was noticed that, depending on the aldehyde used, a different substitution pattern was formed. With the help of DFT calculations, the reaction behaviour could be clarified: The reactivities of the used lactones are very different despite the similar structure. The same applies to the reaction partners. Thus, a strongly nucleophilic aldehyde occupies every electrophilic position of a strongly electrophilic lactone. Further substitution patterns arise with the corresponding combination of nucleophiles or electrophiles of different strengths. Despite a better understanding of the regiochemistry, it was not possible to carry out a successful copolymerisation. It can be assumed that the free valence at the nitrogen atom of the pyrazole interacted with the metal ion of the catalyst used and thus deactivated it. Since many butenolides are already present in nature, it is very likely that the molecules synthesised here also exhibit biological activity. Therefore, in the second part of the work, by extending the butenolide system with up to three aromatic substituents, molecules were synthesised that could potentially find application in oncology. In cooperation with the HZI in Braunschweig and the Karolinska Institute in Stockholm, it was investigated whether there is efficacy against methilicin-resistant hospital germs (MRSA) or against enzymes that are involved in the development of tumours. The result is that an effect against MRSA can be shown, but the necessary dosage would have to be very high. With regard to the effect against enzymes, a particularly good effect can be observed with NUDT1, which causes lung cancer. A promising effect can also be seen with NEIL1 tdh. The fact that hardly any reaction was observed with the other enzymes tested is of great advantage, as a potential drug then has a very selective effect and can cause little damage to the rest of the organism.