Synthese und biologische Evaluierung von 4H-Pyrido[1,2-a]pyrimidinen

Tapken, Marco

Ziel der Arbeit war die Untersuchung des Potentials der Synthese von Pyrido[1,2-a]pyrimidinen zur Darstellung biologisch aktiver Substanzen. Der Synthesebaustein PCNiB wurde durch Azolierung modifiziert, um für die Synthese von Pyrido[1,2-a]pyrimidinen eingesetzt werden zu können. Nach Optimierung der Reaktionsbedingungen konnten unterschiedlich substituierte Pyrido[1,2 a]pyrimidine im Multigrammmaßstab, im Weiteren durch Veränderung der Reaktion und durch den Einsatz von Natriumhydrid auch sterisch anspruchsvolle und elektronenarme 2 Aminopyridine für die Synthese des Heterocyclus zugänglich gemacht werden. Diese Bedingungen konnten ebenfalls für Pyrazino[1,2 a]pyrimidine angewendet werden. Oligonukleophile Aminopyridine führten zur Darstellung ungewöhnlicher Heterocyclen wie Oxazolen oder das als einkristalline Faser ausfallende Thiadiazinon. Ausgehend von den Benzotriazolylderivaten wurde die Möglichkeit einer Substitution in 2 Position mit unterschiedlichen Nukleophilen untersucht. Es gelang die Substitution mit N Nukleophilen wie primären und sekundären Aminen sowie Hydraziden, S-Nukleophilen wie Thiolen, dem O Nukleophil Methanol und C Nukleophilen durch Umpolung von Aroylen durch ein Carben als Katalysator. An der 3-Position gelang die Reduktion der Nitrogruppe zum primären Amin und weiter durch Diazotierung die Darstellung verschiedener Triazole. Die erhöhte Löslichkeit der primären Amine und Triazole wurde zur NMR-spektroskopischen Untersuchung der Stickstoffatome und einer Diskussion der Aromatizität des Systems genutzt. Die Aromatizität des Systems konnte dank der Vielzahl an vermessenen Röntgenstrukturen weiter untersucht und diskutiert werden. Die Dichlormethylengruppe des Systems konnte zur Methylgruppe reduziert oder durch Addition mit Aminen und Alkoholen zur Bildung eines chiralen Zentrums umgesetzt werden. Weiterhin gelang die erste SONOGASHIRA Reaktion mit einer Dichlormethylengruppe, wobei eine Folgereaktion mit der Nitrogruppe zur Bildung eines betainischen N-Pyrroloxids führte. Der Pyridinring des Bicyclus konnte durch Wahl des Aminopyridins als auch durch C-C-Kupplungsreaktionen wie der SUZUKI-MIYAURA und der SONOGASHIRA Reaktionen modifiziert werden. Mit chiralen Aminen konnte die Atropisomerie, die durch die Dichlormethylengruppe und die Nitrogruppe induziert wird, nachgewiesen und untersucht werden. Ausgehend von den Diethern erfolgte mit Hilfe von Natriumazid der Aufbruch des Systems, was zur Darstellung von Azinsäuren führte. Diese konnten zur Darstellung von Betainen verwendet werden. Die photokatalytische Reaktion der Indazolylderivate führte zur Bildung von N-Oxiden. Es konnten für jede Position des bicyclischen Systems Strategien und Synthesen entwickelt werden, die eine zielgerichtete Modifikation erlauben. Außerdem wurden weitere heterocyclische Systeme aufbauend auf den Pyrimidinen entdeckt und beschrieben. Insgesamt konnten in dieser Arbeit 147 neue Verbindungen dargestellt und charakterisiert werden. Der Großteil der dargestellten Verbindungen konnte am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig auf ihre biologische Aktivität hin untersucht werden. Es konnten Erkenntnisse gewonnen werden wie die Möglichkeit, die Bioaktivität von sekundären Aminen durch Alkylierung wie auch durch Oxidation des Schwefels von Thioethern zum Sulfoxid zu erhöhen. Die dargestellten Thioether zeigten durchweg eine erhöhte Zytotoxizität und die dargestellten Aminderivate eine erhöhte Aktivität gegen verschiedene Bakterienstämme. Ausgehend von diesen Leitstrukturen kann die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Tumore oder gegen resistente Bakterienstämme fortgeführt werden. Es konnte somit eine Vielzahl vielversprechender, biologisch aktiver Verbindungen der Klasse bicyclischer Pyrimidine identifiziert und beschrieben werden. Durch weitere Optimierung ihres chemischen Aufbaus sollten zukünftig Heterocyclen mit einem noch besseren Wirkspektrum zugänglich gemacht werden können.

Goal of this work was to investigate the potential of the synthesis of pyrido[1,2-a]pyrimidines for the preparation of biologically active substances. The synthesis building block PCNiB was modified by azolation in order to be able to be used for the synthesis of pyrido[1,2-a]pyrimidines. After optimization of the reaction conditions, differently substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines could be synthesized on a multigram scale. By changing the reaction and by using sodium hydride also sterically demanding and electron-poor 2-aminopyridines could be used as starting material. These newly developed conditions could also be used to synthesize pyrazino[1,2-a]pyrimidines. Oligonucleophilic aminopyridines led to the preparation of unusual heterocycles such as oxazoles or the thiadiazinone which precipitates out as a single-crystalline fiber. Starting from the benzotriazolyl derivatives, the possibility of substitution in the 2-position with different nucleophiles was investigated. The substitution with N-nucleophiles such as primary and secondary amines and hydrazides, S-nucleophiles such as thiols, the O-nucleophile methanol and C nucleophiles by umpolung of aroyls with a carbene as a catalyst was successful. At the 3-position, the nitro group was reduced to the primary amine and various triazoles were further prepared by diazotization. The increased solubility of the primary amines and triazoles was used for the NMR spectroscopic investigation of the nitrogen atoms and a discussion of the aromaticity of the system. The aromaticity of the system could be further investigated and discussed thanks to the large number of measured X-ray structures. The dichloromethylene group of the system could be reduced to a methyl group or converted by addition with amines and alcohols to form a chiral center. Furthermore, the first SONOGASHIRA reaction with a dichloromethylene group was successful, with a subsequent reaction with the nitro group leading to the formation of a betainic N-pyrrole oxide. The substitution of the pyridine ring of the bicyclic molecule could be modified by choosing the aminopyridine as well as by C-C coupling reactions such as the SUZUKI-MIYAURA and the SONOGASHIRA reactions. With chiral amines, the atropisomerism induced by the dichloromethylene group and the nitro group could be detected and investigated. Starting from the diethers, with the help of sodium azide a ring opening reaction occured, which led to the preparation of azinic acids. These could be used to synthesize betaines. The photocatalytic reaction of the indazolyl derivatives led to the formation of N-oxides. For every position of the bicyclic system strategies and syntheses could be developed that allow a targeted modification. In addition, other heterocyclic systems based on the pyrimidines have been discovered and described. A total of 147 new compounds could be synthesized and characterized in this work. The majority of the compounds shown could be examined for their biological activity at the Helmholtz Center for Infection Research in Braunschweig. Insights could be gained such as the possibility of increasing the bioactivity of secondary amines by alkylation as well as by oxidation of the sulfur from thioethers to sulfoxide. The thioethers shown consistently had increased cytotoxicity and the amine derivatives showed increased activity against various bacterial strains. Based on these lead structures, the development of new active substances against tumors or against resistant bacterial strains can be continued. A large number of promising, biologically active compounds of the class of bicyclic pyrimidines could be identified and described. By further optimizing their chemical structure, it should be possible in the future to make heterocycles with an even better spectrum of activity accessible.

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Tapken, Marco: Synthese und biologische Evaluierung von 4H-Pyrido[1,2-a]pyrimidinen. Clausthal-Zellerfeld 2021. TU Clausthal.

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