Synthese und biologische Evaluierung von 4H-Pyrido[1,2-a]pyrimidinen

Ziel der Arbeit war die Untersuchung des Potentials der Synthese von Pyrido[1,2-a]pyrimidinen zur Darstellung biologisch aktiver Substanzen. Der Synthesebaustein PCNiB wurde durch Azolierung modifiziert, um für die Synthese von Pyrido[1,2-a]pyrimidinen eingesetzt werden zu können. Nach Optimierung der Reaktionsbedingungen konnten unterschiedlich substituierte Pyrido[1,2 a]pyrimidine im Multigrammmaßstab, im Weiteren durch Veränderung der Reaktion und durch den Einsatz von Natriumhydrid auch sterisch anspruchsvolle und elektronenarme 2 Aminopyridine für die Synthese des Heterocyclus zugänglich gemacht werden. Diese Bedingungen konnten ebenfalls für Pyrazino[1,2 a]pyrimidine angewendet werden. Oligonukleophile Aminopyridine führten zur Darstellung ungewöhnlicher Heterocyclen wie Oxazolen oder das als einkristalline Faser ausfallende Thiadiazinon. Ausgehend von den Benzotriazolylderivaten wurde die Möglichkeit einer Substitution in 2 Position mit unterschiedlichen Nukleophilen untersucht. Es gelang die Substitution mit N Nukleophilen wie primären und sekundären Aminen sowie Hydraziden, S-Nukleophilen wie Thiolen, dem O Nukleophil Methanol und C Nukleophilen durch Umpolung von Aroylen durch ein Carben als Katalysator. An der 3-Position gelang die Reduktion der Nitrogruppe zum primären Amin und weiter durch Diazotierung die Darstellung verschiedener Triazole. Die erhöhte Löslichkeit der primären Amine und Triazole wurde zur NMR-spektroskopischen Untersuchung der Stickstoffatome und einer Diskussion der Aromatizität des Systems genutzt. Die Aromatizität des Systems konnte dank der Vielzahl an vermessenen Röntgenstrukturen weiter untersucht und diskutiert werden. Die Dichlormethylengruppe des Systems konnte zur Methylgruppe reduziert oder durch Addition mit Aminen und Alkoholen zur Bildung eines chiralen Zentrums umgesetzt werden. Weiterhin gelang die erste SONOGASHIRA Reaktion mit einer Dichlormethylengruppe, wobei eine Folgereaktion mit der Nitrogruppe zur Bildung eines betainischen N-Pyrroloxids führte. Der Pyridinring des Bicyclus konnte durch Wahl des Aminopyridins als auch durch C-C-Kupplungsreaktionen wie der SUZUKI-MIYAURA und der SONOGASHIRA Reaktionen modifiziert werden. Mit chiralen Aminen konnte die Atropisomerie, die durch die Dichlormethylengruppe und die Nitrogruppe induziert wird, nachgewiesen und untersucht werden. Ausgehend von den Diethern erfolgte mit Hilfe von Natriumazid der Aufbruch des Systems, was zur Darstellung von Azinsäuren führte. Diese konnten zur Darstellung von Betainen verwendet werden. Die photokatalytische Reaktion der Indazolylderivate führte zur Bildung von N-Oxiden. Es konnten für jede Position des bicyclischen Systems Strategien und Synthesen entwickelt werden, die eine zielgerichtete Modifikation erlauben. Außerdem wurden weitere heterocyclische Systeme aufbauend auf den Pyrimidinen entdeckt und beschrieben. Insgesamt konnten in dieser Arbeit 147 neue Verbindungen dargestellt und charakterisiert werden. Der Großteil der dargestellten Verbindungen konnte am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig auf ihre biologische Aktivität hin untersucht werden. Es konnten Erkenntnisse gewonnen werden wie die Möglichkeit, die Bioaktivität von sekundären Aminen durch Alkylierung wie auch durch Oxidation des Schwefels von Thioethern zum Sulfoxid zu erhöhen. Die dargestellten Thioether zeigten durchweg eine erhöhte Zytotoxizität und die dargestellten Aminderivate eine erhöhte Aktivität gegen verschiedene Bakterienstämme. Ausgehend von diesen Leitstrukturen kann die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Tumore oder gegen resistente Bakterienstämme fortgeführt werden. Es konnte somit eine Vielzahl vielversprechender, biologisch aktiver Verbindungen der Klasse bicyclischer Pyrimidine identifiziert und beschrieben werden. Durch weitere Optimierung ihres chemischen Aufbaus sollten zukünftig Heterocyclen mit einem noch besseren Wirkspektrum zugänglich gemacht werden können.